Os tratamentos contra o câncer muitas vezes lutam para equilibrar a eficácia e os efeitos colaterais. Um novo estudo realizado por cientistas oferece uma solução promissora usando conjugados inibidores de anticorpo-peptídeo para atingir tipos específicos de células e bloquear a atividade de enzimas promotoras de câncer chamadas catepsinas.
As células tumorais frequentemente sequestram processos fisiológicos normais para apoiar o seu crescimento, explorando proteínas que são responsáveis por funções celulares essenciais. É, portanto, importante bloquear a actividade destas proteínas apenas nas células cancerígenas, sem afectar os seus papéis cruciais nos tecidos saudáveis. Por esta razão, as abordagens clássicas que utilizam pequenas moléculas que induzem a inibição sistémica em todas as células do corpo podem levar a efeitos secundários graves.
Um exemplo de proteínas essenciais sequestradas pelas células cancerígenas são as catepsinas, uma família de enzimas responsável pela quebra de outras proteínas e pela remodelação dos tecidos do corpo. As catepsinas estão implicadas em vários tipos de câncer, osteoporose e doenças autoimunes. No entanto, os ensaios clínicos com inibidores de catepsinas de moléculas pequenas falharam devido à falta de eficácia ou toxicidade.
Agora, uma equipa de cientistas liderada por Elisa Oricchio e Bruno Correia da EPFL desenvolveu uma nova abordagem para superar estas limitações. Eles criaram uma plataforma modular de medicamentos que conjuga inibidores peptídicos não naturais (NNPIs) com anticorpos, criando conjugados inibidores anticorpo-peptídeo (APICs). Este método garante que os inibidores sejam administrados especificamente às células cancerígenas, reduzindo assim os efeitos secundários sistémicos e aumentando a eficácia terapêutica.
Os pesquisadores começaram projetando NNPIs que se ligam covalentemente e inibem as catepsinas. Eles modificaram as sequências peptídicas para incluir um aceitador de Michael, uma porção química que facilita a formação de uma ligação estável com as catepsinas.
O aceitador de Michael reage com o resíduo de cisteína no sítio ativo da catepsina (a parte da enzima responsável por sua função principal), criando uma ligação covalente estável que inibe efetivamente a catepsina. Para otimizar ainda mais a especificidade e potência dos peptídeos, a equipe utilizou a triagem de mutagênese de saturação – um método que altera sistematicamente cada aminoácido em uma proteína para encontrar as melhores variantes com as propriedades desejadas.
Os pesquisadores identificaram vários inibidores fortes contra quatro catepsinas diferentes, nomeadamente catepsinas S, B, K e L. Ao anexar esses inibidores a anticorpos que reconhecem CD22, CD79, HER2 e Siglec15, os pesquisadores puderam entregar com precisão os NNPIs às células do linfoma, mama células cancerígenas e osteoclastos. Isto aproveita a capacidade natural dos anticorpos de serem internalizados pelas células-alvo, direcionando com precisão os inibidores para onde são necessários.
Chegou então a hora de testar os APICs: tanto em linhagens celulares quanto em modelos animais, eles mostraram efeitos terapêuticos significativos. Por exemplo, em modelos de linfoma, o tratamento com APICs direcionados à catepsina S levou à redução do tumor e à ativação da resposta imune contra células cancerígenas. Em modelos de câncer de mama, os APICs direcionados à catepsina B impediram a invasão do tumor e a migração celular, ressaltando o potencial dos APICs para prevenir metástases.
Ao fornecer inibidores especificamente às células cancerígenas, a abordagem APIC pode evitar ou minimizar os efeitos secundários normalmente associados a outros tratamentos, tais como quimioterapias. Além disso, a natureza modular do design do APIC significa que ele pode ser adaptado para atingir várias proteases implicadas em diferentes doenças, revolucionando potencialmente o cenário do tratamento para condições além do câncer.
O projeto APIC está agora a estender-se para além do laboratório e a dar os primeiros passos para se tornar uma realidade clínica. “Depositamos dois pedidos de patente com base nesse projeto”, diz Elisa Oricchio. “Aaron Petruzzella, o candidato a doutorado que liderou o projeto, recebeu recentemente o apoio da bolsa SNF Bridge Proof of Concept para continuar trabalhando nesses inibidores, construir as bases de uma start-up e atrair a atenção de potenciais investidores.”
Lista de contribuidores
- EPFL Instituto Suíço de Pesquisa Experimental do Câncer (ISREC)
- Centro Suíço do Câncer Leman (SCCL)
- Instituto EPFL de Ciências Químicas e Engenharia (ISIC)
- Instituto EPFL de Bioengenharia
- Laboratório EPFL de Design de Proteínas e Imunoengenharia
- Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer (Filial de Lausanne)
- Hospital Universitário de Lausanne (CHUV) e Universidade de Lausanne (UNIL)
- Universidade Radboud
- Instituto de Imunologia Química Nijmegen
- Instalação central de produção e estrutura de proteína EPFL
- Centro de Pesquisa do Câncer Agora
Referências
Petruzzella, A., Bruand, M., Santamaria-Martínez, A., Katanayeva, N., Reymond, L., Wehrle, S., Georgeon, S., Inel, D., van Dalen, FJ, Viertl, D. ., Lau, K., Pojer, F., Schottelius, M., Zoete, V., Verdoes, M., Arber, C., Correia, BE, & Oricchio, E. Conjugados anticorpo-peptídeo fornecem inibidores covalentes que bloqueiam oncogênicos catepsinas. Nature Chemical Biology 29 de maio de 2024. DOI: 10.1038/s41589’024 -01627-z