Um estudo recente realizado na Universidade de Lausanne revela que tanto o excesso como a deficiência da mesma proteína podem levar a graves deficiências intelectuais. A descoberta abre perspectivas vitais para o diagnóstico precoce de um distúrbio raro do desenvolvimento.
Uma equipe de cientistas liderada por Alexandre Reymond, especialista em genética humana no Centre intégratif de génomique (CIG) e professor na Faculdade de Biologia e Medicina (FBM) da Universidade de Lausanne (UNIL), produziu um grande avanço na a detecção de uma doença genética rara. Pela primeira vez, os autores demonstraram que tanto o excesso como a deficiência de uma proteína chamada AFF3 têm efeitos adversos no desenvolvimento embrionário. Seu estudo, publicado em Medicina do Genomasegue a descoberta, em 2021, da síndrome KINSSHIP, devido a mutações no AFF3 gene e levando a deficiências intelectuais, risco de epilepsia, malformações renais e ósseas em crianças afetadas.
Descoberta da causa genética da síndrome de KINSSHIP
A síndrome de KINSSHIP é uma doença rara, que afeta cerca de 30 pessoas em todo o mundo, dificultando o diagnóstico precoce e preciso. Em nosso estudo anterior, demonstramos que esta patologia resultou de um acúmulo anormal da proteína AFF3. No entanto, os dados genéticos disponíveis de um grande número de indivíduos diferentes sugerem que a falta desta mesma proteína pode ser igualmente prejudicial”, explica a Dra. Sissy Bassani, pós-doutoranda na equipa de Reymond e primeira autora do presente estudo.
Banco de dados genômico leva cientistas a novas hipóteses
Os geneticistas formularam sua hipótese usando o gnomAD, um banco de dados que contém sequências genômicas de centenas de milhares de indivíduos não aparentados. Examinando as informações disponíveis sobre variantes no AFF3 gene, os cientistas descobriram que mutações de perda de função neste gene são muito raras, sugerindo que essas mutações são provavelmente deletérias. Isto significa que este gene é crucial e a sua perda de função pode ter consequências graves para o organismo. Para testar a sua hipótese, os autores procuraram indivíduos portadores de uma única cópia do gene, em vez das duas cópias normalmente presentes no ADN humano. Trabalhando com investigadores de nove países europeus e norte-americanos, identificaram 21 pacientes com esta anomalia. Seus sintomas são semelhantes aos da síndrome de KINSSHIP, mas menos graves.
Experimentos revelam o impacto AFF3 mutações genéticas no desenvolvimento
Para demonstrar que tanto a quantidade insuficiente como a quantidade excessiva de AFF3 são prejudiciais, os cientistas utilizaram vários sistemas experimentais diferentes: células de pacientes, ratos e peixes-zebra. Tanto a diminuição como o aumento artificial da quantidade de proteína nos ovos do peixe-zebra resultaram em grandes defeitos de desenvolvimento nos embriões dos peixes. Estes resultados confirmam que uma quantidade precisa de AFF3 é crucial para o desenvolvimento embrionário adequado, e que mutações que afetam a sua função e/ou dosagem causam malformações graves”, conclui o Prof. Reymond.
Impacto no diagnóstico pré-natal
Estes resultados representam um avanço importante no diagnóstico deste raro distúrbio do desenvolvimento. Triagem paraAFF3 mutações durante o desenvolvimento fetal poderiam permitir a detecção precoce dessas anomalias genéticas.
Bassani, S., et al. Mecanismos fisiopatológicos específicos de variantes de AFF3 influenciam de maneira diferente os perfis do transcriptoma. Medicina do Genoma (2024). https://doi.org/10.1186/s13073’024 -01339-y